Trotz verbesserter Behandlungsmethoden führt eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus weltweit immer noch zu etwa 400.000 Todesfällen pro Jahr. Die Entwicklung eines Impfstoffs ist dringend erforderlich, scheiterte jedoch bislang an der genetischen Vielfalt und der hohen Mutationsrate des Virus. Ein Team unter der Leitung von Wissenschaftlern der Universitätsklinik Köln und des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) hat die Immunantwort genauer untersucht und konnte bei einer Patientengruppe breit wirksame Antikörper isolieren, die als „Elite-Neutralisatoren“ extrem viele Virusvarianten gleichzeitig angreifen können. Nun konnten die Wissenschaftler die besonderen Eigenschaften dieser Antikörper aufdecken. Die Entdeckung könnte ein wichtiger Schritt auf dem Weg zu einem Impfstoff sein.
Das Hepatitis-C-Virus (HCV) ist ein genetisch sehr variables Virus, das stark mutiert. Daher muss ein wirksamer Impfstoff breit neutralisierende Antikörper hervorrufen, die nicht nur einen einzigen HCV-Stamm, sondern möglichst viele der weltweit verbreiteten Genotypen neutralisieren. Bislang sind alle Versuche, einen Impfstoff zu entwickeln, gescheitert. Ein besseres Verständnis der Antikörperreaktion auf HCV ist erforderlich, um der Impfstoffentwicklung neue Impulse zu geben. Daher lautete die Ausgangsfrage der Studie: Welche besonderen Eigenschaften von Antikörpern gegen HCV führen zu einer breiten Neutralisierung des Virus?
Die Erstautoren Timm Weber und Julian Potthoff vom Universitätsklinikum Köln erklärten: „Für diese Arbeit haben wir unsere Erfahrungen aus unseren HIV-Studien einfließen lassen. Wir haben eine große Gruppe von Patienten in unserem Labor untersucht, um sogenannte ‚Elite-Neutralisatoren‘ zu identifizieren. Das sind Personen, deren Antikörper verschiedene HCV-Genotypen neutralisieren können.“ Für diese Arbeit arbeiteten die Wissenschaftler am Deutschen Zentrum für Infektionsforschung mit dem Team von Prof. Thomas Pichman und Prof. Thomas Krey zusammen, zwei Experten auf dem Gebiet der HCV-Forschung. „Wir arbeiten in Hannover schon seit Langem an Methoden zur Messung der antikörpervermittelten Neutralisation weltweit zirkulierender HCV-Stämme im Labor, die den physiologischen Bedingungen so nah wie möglich kommen“, sagt Pichman. In einer Kohorte von 435 Patienten mit Hepatitis C wurde bei bis zu fünf Prozent eine außergewöhnliche HCV-Neutralisationsaktivität festgestellt. Das Team isolierte über 300 Antikörper aus dem Blut von vier dieser Elite-Neutralisatoren, darunter solche, die das Hepatitis-C-Virus besonders wirksam unschädlich machten. Mithilfe von Struktur- und Mutationsanalysen charakterisierten die Forscher diese besonderen Antikörper und konnten beispielsweise erkennen, welche Aminosäuresequenzen die neutralisierende Fähigkeit beeinflussen. Das Labor des renommierten California Institute of Technology in Pasadena führte eine strukturelle biologische Analyse durch und fand heraus, wo genau die Antikörper an das Virus binden.
Nachdem die Antikörper charakterisiert worden waren, gingen die Wissenschaftler noch einen Schritt weiter. Computerwissenschaftler, die mit Professor Nico Pfeiffer in Tübingen zusammenarbeiteten, entwickelten ein Computerprogramm, das mit den Aminosäuresequenzen von stark und schwach neutralisierenden Antikörpern gegen HCV gefüttert wurde und anschließend vorhersagen konnte, ob ein Antikörper das Virus wirksam neutralisieren kann. Diese Methode des maschinellen Lernens ermöglichte es den Forschern, einen synthetischen, breit neutralisierenden Antikörper gegen HCV künstlich zusammenzusetzen. „Dieser künstlich zusammengesetzte Antikörper gegen Hepatitis C könnte eine wichtige Grundlage für die Entwicklung eines Impfstoffs sein“, erklärte der Leiter der Studie, Professor Florian Klein, Wissenschaftler am Deutschen Zentrum für Infektionsforschung am Universitätsklinikum Köln. Als nächsten Schritt planen die Wissenschaftler, die wirksamsten Antikörper an Tiermodellen zu testen. Das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung, koordiniert von Thomas Pichmann und Thomas Kre, erforscht darüber hinaus bereits neue Impfstrategien gegen HCV; neue Erkenntnisse werden hierfür bereits umgesetzt.
